Był zdecydowanym przeciwnikiem wojny w Wietnamie.
Po samoeliminacji senatora Teda Kennedy’ego (po wypadku, w którym śmierć poniosła jego młoda sekretarka), McGovern uzyskał nominację prezydencką Demokratów w wyborach 1972, pokonując kilku rywali, między innymi byłego wiceprezydenta Huberta Humphreya, gubernatora Alabamy George’a Wallace’a (na którego dokonano nieudanego zamachu w trakcie kampanii) i senatora Edmunda Muskie’ego.
Swoim pierwszym wiceprezydenckim kandydatem McGovern mianował senatora Thomasa Eageltona, ale po ujawnieniu, że ten odbywał kurację psychiatryczną, którą zataił, nominat rozstał się z nim i na jego miejsce mianował szwagra Kennedy’ego Sargenta Shrivera.
W listopadowych wyborach prezydenckich McGovern został pokonany przez urzędującego republikańskiego prezydenta Richarda Nixona stosunkiem 60,7 do 37,5%. McGovern uzyskał większość tylko w stanie Massachusetts i Dystrykcie Kolumbia, zdobywając jedynie 17 głosów elektorskich przeciwko 520 zgromadzonych przez Nixona. Jeden głos padł na kandydata partii libertariańskiej.
McGovern bez powodzenia ubiegał się o ponowną nominację w wyborczym roku 1984.