Kolejny konflikt ojca z cesarzem Michałem VIII Paleologiem, w tym czasie już cesarzem odnowionego Cesarstwa Bizantyńskiego, doprowadził do kolejnego ślubu Nicefora w 1264 roku, tym razem z siostrzenicą Michała VIII Anną Paleologiną.
Po śmierci Michała II Nicefor II objął władzę w Epirze, a jego przyrodni brat Jan uniezależnił się w zarządzanej przez siebie Tesalii, powołując na okres pięćdziesięciu lat do życia kolejne państwo w Grecji – Tesalię. Korzystając z zamętu w Epirze król sycylijski Karol Andegaweński zajął dawne posiadłości Manfreda Hohenstaufa dodając do nich epirocki Dyrrachion i ogłosił się władcą Królestwa Albanii (Regnum Albaniae). Zwalczający Andegawena Bizantyńczycy zajęli w trakcie działań wojennych tereny w Epirze, co skłoniło Nicefora II do zawarcia w 1276 roku sojuszu z Karolem Andegaweńskim. Jednak z jednej strony porażki wojsk króla sycylijskiego w Grecji, a potem utrata Sycylii i uwikłanie w wojnę z Aragonią, z drugiej strony zabiegi żony Anny Paleologiny, zmusiły Nicefora II do zmiany stanowiska. Po 1282 roku stosunki Despotatu Epiru z Bizancjum uległy wyraźnej poprawie. W 1289 roku po śmierci Jana I Dukasa Annie udało się przejąć faktyczną władzę nad sąsiednią Tesalią, nominalnie rządzoną przez synów dotychczasowego władcy Konstantyna i Teodora Dukasów.