Następnie uczęszczała do Sarah Lawrence College, gdzie studiowała religię, filozofię i literaturę, ale ostatecznie zdecydowała się zostać aktorką. Odbyła szkolenie aktorskie w HB Studio.
Kariera Clayburgh zaczęła grać jako studentka w szkole letniej, a po ukończeniu studiów dołączyła do Charles Street Repertory Theatre w Bostonie, gdzie w 1967 poznała Ala Pacino. Poznali się podczas prób do sztuki America, Hurrah. Mieli pięcioletni romans (1967–1972) i wrócili razem do Nowego Jorku. W 1968 Clayburgh występowała na off-Broadwayu w spektaklach: Nagła i przypadkowa reedukacja Horse’a Johnsona jako Dolly z Jackiem Klugmanem i The Indian Wants the Bronx / It’s Called the Sugar Plum Izraela Horovitza w roli Joanne Dibble z Pacino.
Po raz pierwszy pojawiła się na małym ekranie jako kobieta w parku w jednym z odcinków serialu krymnalnego ABC N.Y.P.D. (1968) z Jackiem Wardenem. Rok później zadebiutowała na kinowym ekranie w roli panny młodej Josephine w komedii Przyjęcie weselne (The Wedding Party, 1969) w reżyserii Briana De Palmy, Wilforda Leacha i Cynthii Munroe. Następnie trafiła do obsady opery mydlanej CBS Search for Tomorrow (1969−1970) jako Grace Bolton. W 1970 odniosła sukces na Broadwayu w roli Hannah Cohen w musicalu Rothschildowie, a w 1972 jako Catherine w komedii Pippin.