Po powrocie do Argentyny, w roku 1939, zaczął grać w zespole Aníbala Troilo – najsłynniejszej wówczas orkiestry grającej tango. Po śmierci Tróili Piazzolla zaczął karierę solową. W 1954 r. otrzymał stypendium, dzięki któremu wyjechał do Paryża, by kształcić się u Nadii Boulanger. To ona nauczyła Piazzollę czerpać z ojczystej muzyki i skierowała jego uwagę na tango. Międzynarodową sławę Piazzolla zdobył na początku lat 80., gdy tworzył z Quinteto Tango Nuevo, założonym w 1976 r. Koncertował z tą grupą do 1989 r., a potem skoncentrował się na koncertach na bandoneon solo z orkiestrą. Piazzola osiągnął sukcesy muzyczne w Stanach Zjednoczonych w latach 80. W 1990 roku jego kariera została przerwana przez udar mózgu. Zmarł dwa lata później w Buenos Aires.