Ku zaskoczeniu Amerykanina Napoleon Bonaparte zaoferował sprzedaż całej Luizjany.
Zakup Luizjany spowodował nagły wzrost zainteresowania w Stanach Zjednoczonych eksploracją terenów położonych w zachodniej części Ameryki Północnej. Przeczytawszy relację Mackenziego, prezydent Thomas Jefferson stał się orędownikiem ekspansji Stanów Zjednoczonych na zachód i 18 stycznia wystąpił z wnioskiem do Kongresu Stanów Zjednoczonych o sfinansowanie ekspedycji badawczej z budżetu federalnego. Gdy Kongres przyznał wymagane fundusze w wysokości 2500 dolarów, Jefferson wybrał na przywódcę ekspedycji kapitana Meriwethera Lewisa. Ten z kolei powierzył współdowodzenie wyprawą Williamowi Clarkowi. Mimo że Clark miał niższą rangę wojskową, Lewis ukrył to przed uczestnikami wyprawy i zawsze zwracał się do Clarka jak do kapitana.