Od 1992 był wiceprzewodniczącym Międzynarodówki Socjalistycznej, zaś w latach 1999–2005 stał na czele tej organizacji.

28 października 1995, po wyborach parlamentarnych wygranych przez socjalistów (zdobyte 104 mandaty w 230-osobowym parlamencie), António Guterres objął urząd premiera. Dobra sytuacja ekonomiczna kraju doprowadziła do zwiększenia wydatków socjalnych. W okresie kierowania przez niego rządem Portugalia zorganizowała Expo ’98 w Lizbonie. W 1999 Partia Socjalistyczna ponownie wygrała wybory parlamentarne (115 mandatów), a jej lider ponownie został premierem. Od stycznia do czerwca 2000 był jednocześnie przewodniczącym Rady Europejskiej. W trakcie drugiej kadencji doszło do spowolnienia gospodarczego, a negatywnie na notowania rządu wpłynęły konflikty w Partii Socjalistycznej i katastrofa w Castelo de Paiva, gdzie na skutek zawalenia się mostu zginęło blisko 60 osób. W 2001 socjaliści zdecydowanie przegrali wybory samorządowe. António Guterres zadeklarował swoją rezygnację, po przedterminowych wyborach parlamentarnych 6 kwietnia 2002 na funkcji premiera zastąpił go José Manuel Barroso z Partii Socjaldemokratycznej.