W 2004 objął przywództwo w PNL. Został jednym z liderów centroprawicowej koalicji Sojusz Prawdy i Sprawiedliwości. Po zwycięstwie Traiana Băsescu z sojuszniczej Partii Demokratycznej w wyborach prezydenckich Călin Popescu-Tăriceanu 29 grudnia 2004 objął urząd premiera. Sprawował go przez całą kadencję parlamentu do 22 grudnia 2008, popadając w międzyczasie w pogłębiający się konflikt z prezydentem.
W 2009 przegrał wybory na przewodniczącego Partii Narodowo-Liberalnej z Crinem Antonescu. W 2012 wszedł w skład Senatu. Był zwolennikiem ścisłej współpracy PNL z Partią Socjaldemokratyczną. Gdy liberałowie opuścili koalicję rządową, a ich przywódca w konsekwencji zrezygnował z kierowania Senatem, Călin Popescu-Tăriceanu w marcu 2014 został wybrany głosami lewicy na nowego przewodniczącego wyższej izby parlamentu. Opuścił następnie PNL, powołując ze swoimi zwolennikami w lipcu tego samego roku Partię Liberalno-Reformatorską.
W listopadzie 2014 wystartował w wyborach prezydenckich jako kandydat niezależny – w pierwszej turze otrzymał dostał 5,4% głosów, zajmując 3. miejsce.