Kariera Po studiach Liotta przeprowadził się do Nowego Jorku i dostał pracę jako barman na Broadwayu. Od 4 kwietnia 1978 do 9 listopada 1981 grał postać Josepha Anthony’ego „Joeya” Perriniego w operze mydlanej NBC Inny świat (Another World). Następnie wystąpił w filmach telewizyjnych – komediodramacie CBS Hardhat and Legs (1980) z Kevinem Dobsonem i dramacie ABC Szalone czasy (Crazy Times, 1981) u boku Michaela Paré, a także pojawiał się gościnnie w serialach: NBC St. Elsewhere (1983), NBC Casablanca (1983), CBS Mike Hammer (1984) i ABC Poza rodzinny honor (Our Family Honor, 1985).
Na dużym ekranie zadebiutował w roli uzależnionego od marihuany Joego Herona w dramacie Kobieta samotna (The Lonely Lady, 1983) z Pią Zadorą i Lloydem Bochnerem. Za drugoplanową kreację byłego więźnia Raya Sinclaira w komediodramacie kryminalnym Jonathana Demme’a Dzika namiętność (Something Wild, 1986) z Melanie Griffith otrzymał nagrodę krytyków w Bostonie i zdobył nominację do nagrody Złotego Globu dla najlepszego aktora drugoplanowego. W dramacie Roberta M. Younga Dominick i Eugene (Dominick and Eugene, 1988) zagrał rolę Eugene’a „Gino” Luciano, dobrze zapowiadającego się lekarza, który roztacza opiekę nad niepełnosprawnym intelektualnie bratem bliźniakiem (Tom Hulce).