25 listopada 1939 został mianowany koadiutorem metropolii lwowskiej z prawem następstwa i z arcybiskupią stolicą tytularną Serne. Sakry biskupiej udzielił mu 22 grudnia 1939 metropolita Lwowa Andrzej Szeptycki. 1 listopada 1944 został następcą Szeptyckiego na stolicy metropolitalnej we Lwowie oraz biskupem Halicza i Kamieńca, jak również administratorem apostolskim metropolii kijowskiej.
Okupacja nazistowska i sowiecka 28 kwietnia 1943 biskup Josyf Slipyj odprawił nabożeństwo w archikatedrze św. Jura z okazji powołania 14 Dywizji Grenadierów SS. Podczas uroczystości obecne były również niemieckie władze okupacyjne, w tym Otto Wächter – gubernator dystryktu galicyjskiego Generalnego Gubernatorstwa. 11 kwietnia 1945 Slipyj został aresztowany przez Sowietów i zesłany na Syberię. Spędził w łagrach 18 lat. Dzięki interwencji papieża Jana XXIII oraz prezydenta Johna Kennedy'ego 6 lutego 1963 został zwolniony, a 9 lutego zmuszony do wyjazdu do Rzymu, gdzie rezydował do końca życia.