Pierwsze dowody na miejsce kultu w tym miejscu pochodzą z 1419 roku, kiedy to papież Marcin V zezwolił franciszkanom obserwantom na zbudowanie hospicjum z kaplicą. Nie wiadomo, jaka kaplica powstała, ale w 1508 roku została ona zastąpiona nowym kościołem. W 1536 roku franciszkanie przejęli opiekę nad bazyliką św. Bartłomieja na Wyspie Tyberyjskiej, obok której wybudowali nowy klasztor, do którego się przenieśli, natomiast kompleks z kościołem św. Hieronima przejęło Arcybractwo Miłosierdzia (Arciconfraternita della Carità), które działało w tym miejscu już od 1524 roku. Po wyprowadzce franciszkanów, bractwo udostępniło pomieszczenia dawnego klasztoru na mieszkania dla księży nie będących zakonnikami. Jednym z nich był św. Filip Neri, który mieszkał tu w latach 1551–1583 i z miejscem tym wiąże się wiele jego cudów. Tu też założył pierwsze oratorium, które stało się nowatorskim ośrodkiem kultury religijnej.