Sławę i rozpoznawalność przyniosła Magsaysayowi jego służba w antyjapońskiej partyzantce podczas II wojny światowej. W 1942 stanął na czele wojskowego dystryktu obejmującego jego rodzinną prowincję Zambales. W 1945 krótko był wojskowym gubernatorem Zambales. Otworzyło mu to drogę do kariery politycznej. W 1946 wszedł w skład Izby Reprezentantów, zasiadał w niej do 1950. Objął następnie stanowisko ministra obrony narodowej w rządzie prezydenta Elpidio Quirino. Udało mu w dużej mierze zdławić aktywną w kraju komunistyczną partyzantkę. Sukces ten zwrócił na niego uwagę kierownictwa Partii Nacjonalistycznej, która postanowiła wystawić Magsaysaya jako kandydata w wyborach prezydenckich z 1953.

Po zwycięstwie wyborczym oraz objęciu funkcji filipińskiej głowy państwa szybko zyskał znaczącą popularność. Prowadził prospołeczną i niezwykle aktywną politykę skupioną na odbudowie kraju oraz na poprawie sytuacji materialnej najuboższych grup społecznych. Udało mu się doprowadzić do przyjęcia przez Kongres Stanów Zjednoczonych ustawy Rogersa, dotyczącej filipińskich weteranów wojennych. Zginął w katastrofie lotniczej na Cebu 17 marca 1957. Na stanowisku zastąpił go wiceprezydent Carlos P. Garcia.