Po uwolnieniu był jednym z założycieli United Democratic Front (Zjednoczonego Frontu Demokratycznego), organizacji społecznej walczącej z apartheidem. W 1983 został jej sekretarzem ds. kontaktów zewnętrznych. W 1985 Lekota został ponownie zatrzymany i skazany w procesie Delmas Treason Trial, wraz z innymi czołowymi działaczami Zjednoczonego Frontu Demokratycznego. W więzieniu przebywał do 1989, do czasu rewizji wyroku przez Sąd Najwyższy.
W 1990 Mosiuoa Lekota został przewodniczącym Afrykańskiego Kongresu Narodowego (ANC) w prowincji Natal, a następnie wszedł w skład Komitetu Wykonawczego ANC. W 1991 został mianowany szefem wywiadu. W latach 1994–1996 Lekota zajmował stanowisko premiera prowincji Wolne Państwo.
W 1996 wszedł w skład parlamentu, w którym zasiada do chwili obecnej. Od lutego 1997 do czerwca 1999 był przewodniczącym Rady Narodowej Prowincji, wyższej izby parlamentu. Od grudnia 1997 do grudnia 2007 pełnił funkcję narodowego przewodniczącego ANC.
17 czerwca 1999 Lekota objął urząd ministra obrony w gabinecie prezydenta Thabo Mbekiego. Ze stanowiska zrezygnował 23 września 2008, zaraz po ogłoszeniu rezygnacji przez prezydenta Mbekiego.