W 2002 został jednym z najbliższych współpracowników Nicolasa Sarkozy’ego. Do 2007 był dyrektorem jego gabinetu jako ministra spraw wewnętrznych (dwukrotnie), ministra gospodarki, finansów i przemysłu oraz przewodniczącego rady generalnej w Hauts-de-Seine. W 2007 kierował jego kampanią wyborczą w wyborach prezydenckich. W maju 2007, po zwycięstwie Nicolasa Sarkozy’ego, Claude Guéant stanął na czele administracji prezydenckiej jako sekretarz generalny Pałacu Elizejskiego. Uchodził za polityka szczególnie wpływowego, uzyskując w mediach przydomki „kardynała” lub „wiceprezydenta”.
W lutym 2011 przeszedł na stanowisko ministra spraw wewnętrznych, regionów zamorskich, wspólnot terytorialnych i imigracji w rządzie François Fillona, które zajmował do końca funkcjonowania tego gabinetu w maju 2012. W tym samym roku kandydował do Zgromadzenia Narodowego z poparciem UMP, nie zdobywając mandatu. Uzyskał następnie uprawnienia adwokata, podejmując praktykę zawodową w Paryżu.