W okresie zaborów W wyniku II rozbioru Polski w 1793 powiat pyzdrski został włączony do Królestwa Prus. Był podporządkowany departamentowi poznańskiemu (niem. Kriegs-und Domänen Kammerdepartament Posen) prowincji Prusy Południowe (niem. Südpreußen). W tym samym roku do powiatu pyzdrskiego przyłączono z powiatu gnieźnieńskiego Wrześnię, natomiast do powiatu powidzkiego w województwie gnieźnieńskim przeniesiono Mielżyn (do powiatu powidzkiego należało również Grzybowo z okolicą). Powiat pyzdrski obejmował miasta: Pyzdry, Słupca, Września i Żerków.
W latach 1807–1815 należał do Księstwa Warszawskiego – był jednym z 14 powiatów departamentu poznańskiego.
Nowa granica po kongresie wiedeńskim (1815) między Królestwem Polskim a Królestwem Prus umiejscowiła powiat pyzdrski po stronie pruskiej. W 1817 nastąpiła korekta granicy polsko-pruskiej: Pyzdry i Słupcę oraz osiem wsi włączono do województwa kaliskiego Królestwa Polskiego, gdzie ponownie utworzono powiat pyzdrski, zaś pozostała część dawnego powiatu z Żerkowem została włączona do rejencji poznańskiej Królestwa Prus. Prusacy zlikwidowali powiat powidzki, włączając go do powiatu gnieźnieńskiego. Do powiatu gnieźnieńskiego przyłączono również Neklę i Wrześnię. Siedziba landrata części pruskiej powiatu nadal zlokalizowana była w Pyzdrach, czyli po stronie polskiej.