Duchowieństwa.
Wuerl był rektorem seminarium w St. Paul w Pittsburghu od 1981 do 1985.
30 listopada 1985 Donald Wuerl został powołany na urząd biskupa pomocniczego archidiecezji Seattle oraz otrzymał tytuł biskupa tytularnego Rossmarkaeum. Został konsekrowany na biskupa 6 stycznia 1986 w bazylice św. Piotra w Rzymie przez papieża Jana Pawła II.
12 lutego 1988 Wuerl został mianowany jedenastym biskupem diecezji Pittsburgh. Ingres odbył się 25 marca 1988. W diecezji tej przeprowadził program Reorganizacja i Rewitalizacja Parafii (The Parish Reorganization and Revitalization Project) polegający na łączeniu i likwidacji małych parafii. Program ten jest obecnie wykorzystywany jako wzór dla innych diecezji.
Od 1990 Wuerl był gospodarzem telewizyjnego programu Teaching of Christ (Nauczanie Chrystusa), oraz napisał katechizm dla dorosłych o tej samej nazwie.
Donald William Wuerl został mianowany arcybiskupem Waszyngtonu w dniu 16 maja 2006. Ingres odbył się 22 czerwca 2006 w bazylice Narodowym Sanktuarium Niepokalanego Poczęcia. Paliusz otrzymał od papieża Benedykta XVI w dniu 29 czerwca 2006. 20 października 2010 znalazł się na ogłoszonej przez papieża liście 24 nowych kardynałów, których kreacja nastąpiła na konsystorzu 20 listopada 2010.