Na wyposażeniu eskadr marynarki i piechoty morskiej znajdował się początkowo model F4F-3, od listopada 1941 roku zaś na pokłady lotniskowców wprowadzany był stopniowo model F4F-4 ze składanymi skrzydłami i wzmocnionym uzbrojeniem.
Największy wkład w wysiłek wojenny aliantów Wildcat wniósł w 1942 roku, gdy odegrał jedną z pierwszoplanowych ról w kluczowych bitwach powietrzno-morskich tego roku, na Morzu Koralowym, pod Midway, u Wschodnich Wysp Salomona oraz w bitwie pod Santa Cruz. Operując zaś z Guadalcanalu, Wildcaty krytycznie przyczyniły się do utrzymania przez amerykańską piechotę morską i armię, strategicznie ważnego lotniska Henderson Field na tej wyspie. Swojemu największemu przeciwnikowi, japońskiemu Mitsubishi A6M „Zero”, ustępował zasięgiem, manewrowością i prędkością wznoszenia, dzięki jednak swojej wytrzymałości, opancerzeniu kabiny pilota i samouszczelniającym się zbiornikom paliwa, przewyższał go odpornością na uszkodzenia bojowe.