W rezultacie przeniósł się do Presbyterian Hospital of Chicago, gdzie studiował medycynę wewnętrzną pod kierunkiem Howarda Armstronga. Następnie studiował hematologię u Joe Rossa w Mass Memorial Hospital w Bostonie i opublikował tam pracę na temat anemii. Tam też poznał swoją żonę, Haroldine Cunningham, która pracowała w szpitalu jako pielęgniarka. W 1955 roku przeniósł się do Narodowego Instytutu Zdrowia, aby uniknąć poboru do wojska jako lekarz i wstąpienia do Public Health Service. Dekadę później dołączył do University of Texas MD Anderson Cancer Center w Houston, wraz z Emilem Frei, swoim przyjacielem i współpracownikiem z National Cancer Institute (NCI). Ich zadaniem było stworzenie programu chemioterapii.
Chemioterapia skojarzona W 1965 r. Freireich, Frei i James F. Holland wysunęli hipotezę, że raka można najlepiej leczyć kombinacjami leków, z których każdy ma inny mechanizm działania. Komórki nowotworowe mogłyby mutować, aby stać się odporne na pojedynczy środek, ale stosując jednocześnie różne leki, guzowi trudniej byłoby rozwinąć odporność na kombinację. Po wielu eksperymentalnych wyzwaniach Holland, Freireich i Frei podawali jednocześnie metotreksat, winkrystynę, 6-merkaptopurynę (6-MP) i prednizon, razem określane jako schemat VAMP, i wywołali długotrwałe remisje u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL).