W ciągu półtora roku kierowana przez niego firma zmniejszyła swoje zadłużenie o ponad 20 miliardów USD.
W lutym 2005 objął stanowisko ministra gospodarki, finansów i przemysłu w gabinecie Jeana-Pierre’a Raffarina. Pozostał na tym urzędzie również w powołanym w maju 2005 rządzie Dominique’a de Villepina, sprawując go do maja 2007.
Powoływany także w skład rad nadzorczych, doradczych i zarządzających przedsiębiorstw działających w różnych branżach, takich jak Dexia, La Poste czy Schneider Electric. Zajmował się również działalnością akademicką m.in. w ramach Université de technologie de Troyes, którego był prezydentem (1997–2005). W 2008 został prezesem oraz dyrektorem generalnym w międzynarodowej firmie Atos Origin, działającej w branży usług informatycznych.
W 2019 powrócił do działalności politycznej. Dołączył wówczas do Komisji Europejskiej kierowanej przez Ursulę von der Leyen (z kadencją od 1 grudnia tegoż roku) jako komisarz do spraw rynku wewnętrznego. Zrezygnował ze stanowiska we wrześniu 2024, krytykując przewodniczącą KE za blokowanie jego nominacji na kolejną kadencję.
W grudniu 2025 Thierry Breton znalazł się w gronie osób, które administracja amerykańska objęła zakazem wjazdu na terytorium Stanów Zjednoczonych.