Pierwsze wersje VAX-a miały nawet tryb wstecznej zgodności, emulujący wiele spośród instrukcji starego PDP, w szczególności VAX-11, którego nazwa odnosiła się właśnie do rzeczonej zgodności. Późniejsze wersje przerzuciły tę funkcjonalność (jak i wiele z rzadziej używanych instrukcji CISC-owych) na system operacyjny.
Systemy operacyjne Domyślnym systemem operacyjnym był VAX/VMS (później przemianowany na OpenVMS, przeniesiony na Alphę). Architektura VAX i system operacyjny VMS były projektowane równolegle, aby najlepiej wykorzystać ich zalety: podobna historia powtórzyła się przy projektowaniu rozwiązania VAXcluster. Inne systemy operacyjne na VAX-a to Unix BSD, w różnych wydaniach włączając 4.3BSD, Ultrix-32, VAXELN i Xinu. Z nowszych warto wymienić NetBSD i OpenBSD obsługujące różne komputery VAX, a także pewne działania mające przystosować Linuxa do pracy na VAX-ach.