Pierwszą rolę, dzięki której zaistniał w świecie filmowym, był T.J. w dramacie biograficznym Petera Bogdanovicha Maska (1985) z Cher. Od tego czasu występował okazjonalnie w serialach: Matlock (1987), Prawnicy z Miasta Aniołów (1987) i Zagubiony w czasie (1989) oraz telewizyjnym dramacie sensacyjnym NBC Ujecie ('Shooter, 1988) z Jeffreyem Nordlingiem. Grał role drugoplanowe w komedii Assault of the Killer Bimbos (1988) z Elizabeth Kaitan oraz dreszczowcach erotycznych takich jak Grzechy pożądania (Sins of Desire, 1993) z Tanyą Roberts, Strefa wpływów (Body of Influence, 1993) z Sandahl Bergman i Grzechy nocy (Sins of the Night, 1993) z Richardem Roundtree. Jego ostatnia większa rola to Alex Streck w filmie Żona astronauty (1999).
Od 1996 Cassavetes poświęcił się pracy po drugiej stronie kamery. Jego debiutem zarówno reżyserskim jak i scenopisarskim był film Odmienić los (1996), w którym w główną rolę wcieliła się jego matka Gena Rowlands. Z kolei rok później Nick Cassavetes zekranizował scenariusz swojego ojca Johna Cassavetesa Jak jej nie kochać, za co dostał nominację do Złotej Palmy. Cassavetes jest także autorem scenariusza do filmu Blow (2001) w reżyserii Teda Demme’a.