W zależności od wybranego scenariusza, bohaterowie spotykają na swojej drodze różne postacie, które zdają się mieć związek z wydarzeniami dziejącymi się w mieście.
Rozgrywka W "Resident Evil 2" zastosowano tę samą grafikę (pre-renderowane tła) oraz sposób ustawienia kamer, jakie były wykorzystane w pierwowzorze. Każda z dwóch postaci ma osiem slotów w ekwipunku, który w trakcie rozgrywki może powiększyć do dziesięciu. W przeciwieństwie do części pierwszej, w drugiej wybór postaci nie zależy od poziomu trudności – każdy scenariusz znajduje się na osobnej płycie i przed włączeniem gry, jest możliwość wyboru poziomu trudności. Obydwie grywalne postacie mają dwa scenariusze, które łączą się ze sobą; przykładowo: Po przejściu (scenariusza) Leona A, zostanie odblokowany Claire B, który fabularnie łączy się tylko z Leonem A. Tak samo po przejściu Claire A: zostanie odblokowany Leon B, który łączy się fabularnie tylko z Claire A. Właśnie ten typ scenariuszowy – Claire A i Leon B – jest uznawany za kanoniczny dla serii i bohaterów.