W 2002 zaangażowała się na rzecz zwolnienia Mugur Ciuvica, byłego doradcy prezydenta Emila Constantinescu, tymczasowo aresztowanego po publicznym oskarżeniu lewicowego premiera Adriana Năstase o korupcję.
Po zwycięstwie opozycyjnej centroprawicy w wyborach parlamentarnych i prezydenckich w 2004, w grudniu tego samego roku Monica Macovei została nominowana na urząd ministra sprawiedliwości w koalicyjnym rządzie Călina Popescu-Tăriceanu. Zajmując to stanowisko, zajęła się m.in. reformami wymiaru sprawiedliwości w związku z planowaną akcesją Rumunii do Unii Europejskiej. Podjęła także działania mające na celu ograniczyć korupcję i nadużycia władzy, popadając w coraz częstsze konflikty z parlamentem. Nie należąc do żadnej z koalicyjnych partii, uzyskiwała poparcie dla swoich inicjatyw głównie w Partii Demokratycznej. W kwietniu 2007 została zdymisjonowana z zajmowanego stanowiska przez urzędującego premiera w związku z rozpadem koalicji rządowej i usunięciem z gabinetu ministrów wspieranych przez demokratów. Po swoim odwołaniu brała udział w organizowaniu kampanii poparcia dla prezydenta Traiana Băsescu, którego część ugrupowań parlamentarnych próbowała usunąć z tego urzędu.