8 września 1939 roku, jeszcze przed zakończeniem inwazji na Polskę, Adolf Hitler mianował Greisera przy poznańskim okręgu wojskowym. Od października tego samego roku Greiser sprawował funkcje gauleitera NSDAP i namiestnika Rzeszy anektowanego przez III Rzeszę Kraju Warty. Opowiadał się za radykalną germanizacją okupowanej Wielkopolski oraz masowymi deportacjami Polaków i Żydów, połączonymi z osiedlaniem niemieckich osadników. Był współodpowiedzialny za masowe represje wobec polskiej inteligencji, prowadził również politykę antyreligijną. Od lata 1941 roku forsował koncepcję znacznego zmniejszenia żydowskiej populacji w Kraju Warty poprzez fizyczną eksterminację. Uzyskawszy dla swych planów eksterminacyjnych poparcie Adolfa Hitlera i Heinricha Himmlera, doprowadził do utworzenia obozu zagłady w Chełmnie nad Nerem. Podległe mu struktury administracji cywilnej były głęboko zaangażowane w proces eksterminacji, a on sam wskazywany jest jako przykład lokalnego nazistowskiego dostojnika, którego oddolna inicjatywa miała istotny wpływ na decyzję o rozpoczęciu Zagłady europejskich Żydów.