Od 1999 do 2014 nieprzerwanie ponownie wchodziła w skład rządów na szczeblu krajowym. W gabinetach Guya Verhofstadta była wicepremierem i ministrem pracy (1999–2003, w 2003 także ministrem transportu), wicepremierem i ministrem sprawiedliwości (2003–2007). W lipcu 2006 publiczną i medialną krytykę wzbudziła jej polityka udzielania przepustek skazanym, w szczególności po niepowróceniu do jednostki penitencjarnej wielokrotnego kryminalisty Murata Kaplana. W sierpniu tego samego roku przypisywano jej polityczną odpowiedzialność za ucieczkę blisko trzydziestu osadzonych z więzienia w Dendermonde, a we wrześniu za doniesienia odnośnie do powrotu na teren Belgii deportowanego kilka miesięcy wcześniej przestępcy Victora Hoxhy. Mimo żądań jej zdymisjonowania ze strony partii opozycyjnych pozostała na swoim stanowisku w gabinecie Guya Verhofstadta do końca kadencji.
W rządzie przejściowym tego samego premiera (od grudnia 2007) pełniła obowiązki ministra spraw społecznych i zdrowia publicznego. W marcu 2008 objęła tożsamy urząd w gabinecie Yves'a Leterme, powracając także do wykonywania obowiązków wicepremiera. Utrzymała te funkcje również w kolejnych dwóch rządach tworzonych od tego czasu.