W 1518 do regionu przybywają kolejno ekspedycje Hernándeza de Córdoby i Juana de Grijalby. W 1519 r. Hernán Cortés spotyka Jerónimo de Aguilara w Chetumal i zabiera go ze sobą. W 1526 r. Francisco de Montejo proponuje królowi Karolowi V podbój Jukatanu. Półwysep został ostatecznie opanowany po długich walkach przez syna Monteja w roku 1546.
W XVI i XVII w. wybrzeże często było atakowane przez karaibskich piratów. W roku 1652 portowa Salamanca po jednym z niszczycielskich rajdów korsarzy musiała zostać opuszczona z powodu zniszczeń. Hiszpanie zaczęli podejmować próby zapobieżenia ewentualnemu osiedlaniu się Anglików, które zakończyły się niepowodzeniem (Belize). Pierwsze próby ewangelizacyjne są podejmowane w XVIII w. Dzięki temu, że nawracanie rozpoczęło się tak późno duża część kultury Majów mogła zostać zachowana aż do odzyskania przez Meksyk niepodległości.