Gdy w czerwcu 1991 Słowenia ogłosiła niepodległość, został usunięty z Prezydium Jugosławii. Brał aktywny udział w negocjacjach, które doprowadziły do zakończenia wojny dziesięciodniowej.
W 1991 dołączył do Liberalnej Demokracji Słowenii, powstałej z przekształcenia komunistycznej młodzieżówki ZSMS. W 1992 został wybrany na przewodniczącego tego ugrupowania, kierował nią nieprzerwanie do 2002. 14 maja 1992 został powołany na premiera Słowenii, zastępując Lojzego Peterle. Kierowana przez niego LDS wygrywała kolejne wybory parlamentarne w 1992, 1996 i 2000, zdobywając coraz większą liczbę głosów (odpowiednio 23,5%, 27,0% i 36,3%) i mandatów poselskich (odpowiednio 22, 25 i 36 mandatów), a Janez Drnovšek uzyskiwał mandat posła do Zgromadzenia Państwowego kolejnych kadencji. Po wyborach w 1992 i 1996 ponownie stawał na czele koalicyjnych słoweńskich rządów. Prowadził politykę proeuropejską, opowiadając się za akcesem Słowenii do NATO i UE.
Wiosną 2000 Słoweńska Partia Ludowa opuściła koalicję rządową, a jego rząd nie uzyskał wotum zaufania. 3 maja 2000 na stanowisku premiera zastąpił go Andrej Bajuk z Nowej Słowenii. 17 listopada 2000, po kolejnych wyborach parlamentarnych, ponownie stanął na czele rządu, sprawując urząd premiera do 11 grudnia 2002.