Leon IX zwoływał liczne synody, które zajmowały się głównie zwalczaniem w Kościele symonii i wprowadzeniem celibatu wśród kleru (papież przywrócił pokuty nałożone przez Klemensa II). Potępił Berengara z Tours, który twierdził, że podczas Eucharystii chleb i wino tylko symbolicznie zmieniają się w ciało i krew Chrystusa. Leon odbył także wiele podróży do Niemiec i Francji w celu odnowy kościelnej.
W maju 1053 roku, papież musiał chronić Państwo Kościelne przed atakami Normanów i w tym celu stanął na czele słabo uzbrojonej armii. Bez pomocy cesarskiej (liczył wprawdzie na sojusz z katepanatem Italii Argyrosem) poniósł dotkliwą klęskę w bitwie pod Civitate. Wówczas został wtrącony do więzienia na dziewięć miesięcy i zmuszony do oddania w lenno Robertowi Guiscardowi księstwa Apulii. Sytuacja ta doprowadziła do konfliktu pomiędzy patriarchą Konstantynopola Michałem Cerulariuszem a Kościołem rzymskim, jednak sytuacja polityczna wymagała uzyskania porozumienia. W tym celu legaci papiescy (Leon przebywał jeszcze wówczas w więzieniu), na czele z kardynałem Humbertem, udali się na negocjacje w styczniu 1054 do Konstantynopola. Obie strony pozostały jednak nieprzejednane, wskutek czego 16 lipca 1054 roku kardynał Humbert złożył na ołtarzu w Hagia Sofia bullę ekskomunikującą Cerulariusza.