Jeszcze przed wprowadzeniem izolacji, w wyniku kontaktów z portugalskimi i hiszpańskimi misjonarzami (jezuici, franciszkanie), a zwłaszcza w wyniku działalności Franciszka Ksawerego, Nagasaki stało się centrum japońskiego chrześcijaństwa, a następnie miejscem prześladowań chrześcijan za czasów Hideyoshi Toyotomiego (ukrzyżowania w 1597 roku 26 męczenników z Nagasaki) oraz siogunów rodu Tokugawa. Konsekwencją prześladowań i następujących po nich powstań chrześcijan było wyrzucenie misjonarzy katolickich oraz popierających ich Portugalczyków. Ich miejsce zajęli zainteresowani jedynie handlem Holendrzy, którzy otrzymali w użytkowanie sztuczną wyspę Dejima w zatoce Nagasaki.
Przez ponad 200 lat Japonia realizowała politykę samoizolacji (sakoku), a Nagasaki było „jedynym otwartym oknem na Zachód” i centrum wymiany międzynarodowej dla całego kraju. Różne towary, w tym porcelana i dzieła kultury, były wywożone z Nagasaki, a do miasta przybywali młodzi ludzie, aby zdobywać zupełnie nową dla nich wiedzę w dziedzinie medycyny, astronomii i chemii.