W sierpniu 2009, razem z dwoma innymi byłymi burmistrzami Bogoty, założył nową partię polityczną – Partię Zieloną (Partido Verde). 14 marca 2010 w partyjnych prawyborach został wybrany jej kandydatem w wyborach prezydenckich 30 maja 2010. 4 kwietnia 2010 zawarł porozumienie z byłym burmistrzem Medellín Sergio Fajardo, który udzielił mu poparcia, zostając w zamian u jego boku kandydatem na stanowisko wiceprezydenta. W trakcie kampanii wyborczej, 9 kwietnia 2010, poinformował o zdiagnozowaniu u niego choroby Parkinsona, nie wycofując się przy tym ze startu. Pod koniec kwietnia 2010 pozostawał jednym z liderów przedwyborczych sondaży. Sondaże prezydenckie z maja 2010 wskazywały na podobny poziom poparcia Mockusa i jego głównego rywala Juana Manuela Santosa z rządzącej Partii U. W czasie kampanii wyborczej Mockus podkreślał konieczność zmiany stylu uprawiania polityki. Zwracał szczególną uwagę na sprawy edukacji. Największe poparcie zyskał wśród elektoratu miejskiego i osób młodszych. Symbolem jego kampanii był słonecznik na zielonym tle.