Dał się w tym czasie poznać jako utalentowany kaznodzieja i wykładowca.

18 kwietnia 1848 został mianowany biskupem-koadiutorem diecezji Louisville ze stolicą tytularną Lengone. Konsekrowany 10 września przez ówczesnego ordynariusza diecezji Benedicta Flageta. W roku 1850 zmarł sędziwy biskup Flaget i od tej pory Spalding był automatycznie jego następcą jako zwierzchnik diecezji. Mimo niespokojnych czasów był on energicznym pasterzem, który nie bał się wyzwań (ukończył budowę katedry, odważnie zaangażował się w czasie wojny secesyjnej, doprowadził do powstania diecezji Covington, poszukiwał dla swej diecezji kapłanów w Europie). Był również autorem opracowań historycznych na temat diecezji.

3 maja 1864 mianowany został arcybiskupem Baltimore, najważniejszej archidiecezji w USA. Tu także działał z pełnym zaangażowaniem tworząc nowe parafie i instytucje. Przyczynił się też do rozwoju zakonów. Był szczególnie zainteresowany wzięciem w opiekę duchową afroamerykanów. Był jednym z ojców soborowych podczas soboru watykańskiego I. Mimo początkowej niechęci był on zwolennikiem nowego dogmatu o nieomylności papieskiej. W końcowej fazie życia cierpiał z powodu złego stanu zdrowia.