Po pewnym czasie powrócił na studia i 6 grudnia 1559 uzyskał tytuł doktora obojga praw (doctorate in utroque iure). W wolnych chwilach polował, grał w szachy. Z powodu problemów w mówieniu miał opinię niezbyt lotnego, ale nadrabiał to pracowitością i solidnością. Umiał grać na wiolonczeli i znał się na sztuce.
Okres rzymski 25 grudnia jego wuj, kardynał Giovanni Angelo Medici, został wybrany na papieża i przyjął imię Pius IV. Wezwał go z bratem Fryderykiem do Rzymu i 13 stycznia 1560 wyznaczył go na protonotariusza apostolskiego i referendarza w sygnaturze. Wkrótce potem 31 stycznia przyznał mu tytuł kardynalski i w ten sposób jako siostrzeniec papieża, kardynał i wysoki urzędnik na dworze papieskim zajmował się sprawami Państwa Kościelnego. W Kurii Rzymskiej był drugą po papieżu osobą, nazywano go „okiem papieża”. 7 lutego 1560 został mianowany administratorem archidiecezji mediolańskiej z obowiązkiem pozostawania w Rzymie. Później otrzymał jeszcze godności: kardynała-protektora Portugalii, Niderlandów (obecnie tereny Belgii i Holandii) i katolików szwajcarskich, archiprezbitera bazyliki Matki Boskiej Większej w Rzymie (Santa Maria Maggiore) oraz protektora franciszkanów, karmelitów oraz szpitalników. Godności te wiązały się ze znacznymi dochodami (ok. 48 tys. skudów), które Karol przeznaczał na cele dobroczynne.