Fabuła Dwójka bohaterów Megatokyo jest wzorowana na twórcach komiksu – Piro uosabia Freda Gallaghera, zaś Largo wzorowany jest na Rodneyu Castonie. Choć osobowości obu bohaterów w dużym stopniu odzwierciadlają oryginały, w komiksie prowadzą oni własne, alternatywne życie. Piro to nieśmiały i raczej niezbyt pewny siebie młody człowiek, który ubóstwia japońską kulturę (głównie mangę, anime i dating simy). Largo – bardziej nietypowa osoba – ma obsesję na punkcie budowania wysoce zaawansowanych technologicznie komputerów i używania ich do grania w przeróżne gry, wydaje się też zatracać poczucie rzeczywistości w otaczającym go świecie i wszędzie dookoła widzi elementy z gier. Typowy współczesny Don Kichot. Wielki fan piwa, oraz mistrz sztuki "L33T".
Przybywają oni do Tokio po wypadku, jaki miał miejsce na targach komputerowych E3 i odkrywają, że nie mają pieniędzy na bilet do domu. Przez jakiś czas mieszkają u Tsubasy – kolegi Piro z Japonii – lecz ostatecznie zostają zmuszeni do samodzielnego życia w obcym kraju. Piro znajduje pracę w sklepie z grami komputerowymi, o nazwie "Megagamers", natomiast Largo od czasu do czasu pomaga policji, a także pracuje jako nauczyciel angielskiego w miejscowym liceum.