W latach ok. 350-342 p.n.e. Molossowie znaleźli się pod zwierzchnictwem Filipa II, króla Macedonii. Ten po usunięciu Arybbasa, ich króla, wprowadził na jego miejsce Aleksandra I, brata żony Olimpias. Monarchia, dzięki sojuszowi z Macedonią, zyskała ogromnie na znaczeniu gospodarczym i politycznym. Doszło bowiem do zjednoczenia Epiru za panowania tego króla. Państwo miało szczególną strukturę: obok plemiennego związku Molossów z ich królem z dynastii Ajakidów na czele, wchodziły inne związki plemienne uzależnione wprost od osoby króla. Aleksander mógł dzięki sile swego kraju prowadzić politykę dalekosiężną za pomocą armii „Molossów i ich sprzymierzeńców” w południowej Italii. Najsłynniejszym królem był jednak Pyrrus, który utworzył imperium w świecie śródziemnomorskim. Po jego śmierci znaczenie kraju zaczęło stopniowo maleć. Ajakidzi, zagrożeni rozkładem monarchii Epirotów, zawarli porozumienie z królem macedońskim Demetriuszem II (239-229 p.n.e.). Jednak ono nie zatrzymało upadku państwa. Epiroci zbuntowali się przeciw swej królowej Dejdamii, którą zamordowali w Ambrakii ok. r. 232 p.n.e. Upadek monarchii był zapewne poważnym ciosem dla Demetriusza. Około tego czasu został powołany Związek Epirocki, pod oficjalną nazwą Apeirotai („Epiroci”), wzorowany na urządzeniach Związku Etolskiego.