W tej sytuacji ponownie – za sprawą premiera i ministra spraw zagranicznych Włoch, Luigiego Federica Menabrea – zaczęto rozważać małżeństwo następcy włoskiego tronu z Małgorzatą.

Po odrzuceniu propozycji małżeństwa ze strony przyszłego króla rumuńskiego, Karola I, Małgorzata zgodziła się wyjść za mąż za swojego kuzyna i ostatecznie w 1868 roku odbył się ślub Humberta z księżniczką. 21 kwietnia w Pałacu Królewskim w Turynie odbyła się ceremonia cywilna, a dzień później w katedrze turyńskiej – ceremonia religijna zaślubin.

Relacje pomiędzy małżonkami od początku determinował romans Humberta z Eugenią Attendolo Bolognini. Następcę włoskiego tronu i jego kochankę najprawdopodobniej łączyło głębokie uczucie, ponieważ po tym, gdy Małgorzata 11 listopada 1869 roku urodziła jedynego syna, Wiktora Emanuela, mąż odsunął się od niej i nastąpił między nimi całkowity rozpad pożycia. Wydaje się jednak, że żona Humberta akceptowała taki stan rzeczy – małżonkowie godnie reprezentowali Włochy, byli ze sobą bardzo zgodni, a mężczyźnie zdarzało się nawet polegać na niej politycznie.