Początkowo planowano zastosowanie silników Bristol Orion, jednak anulowanie programu ich rozwoju i produkcji w styczniu 1958 roku zmusiło wytwórnię do użycia turbośmigłowych Rolls-Royce Tyne. Prototyp wzbił się w dziewiczy lot 15 listopada 1959 roku. Maszyna była wysoka i podczas jej wytaczania z hangaru mogło dojść do uszkodzenia ogona samolotu. Pierwsze loty obfitowały w awarie: od całkowitego wyłączenia instalacji elektrycznej podczas lotu po nieprawidłową pracę silników, grożącą upadkiem maszyny. CL-44 (takie oznaczenie otrzymały samoloty przeznaczone na rynek cywilny) okazał się udaną konstrukcją. W grudniu 1961 roku ustanowił rekord świata w swojej klasie lecąc z Tokio do Trenton w Ontario (10 860 km) w czasie 17 godzin i trzech minut ze średnią prędkością 640 km/h. Kolejny rekord, czasu przebywania w powietrzu bez tankowania, wynoszący 23 godziny 51 minut, pobity został dopiero w 1975 roku przez Boeinga 747SP. Na początku lat 60. XX w. zakup samolotu rozważały United States Air Force, jednak do tego nie doszło. W 1971 roku RCAF wycofały CC-106 z użycia. Krótki okres użytkowania maszyny spowodowany był potrzebą zastąpienia jej przez samoloty, które poza zadaniami transportowymi, zdolne byłyby również do pełnienia roli powietrznych tankowców. Drugą przyczyną był chroniczny brak części zamiennych do samolotów.