Wkrótce wyzwolił Genuę i Neapol spod wpływów francuskich i latem 1528 roku podpisał historyczne porozumienie z dowódcą wojsk cesarskich we Włoszech, oddając swą prywatną flotę, składającą się z 12 galer na usługi Karola V. Ten zwrot w polityce genueńskiej okazał się trwały i od teraz na blisko dwa wieki los Republiki Genui został związany z losem Hiszpanii. Zdominowała ona całkowicie politycznie Genuę w zamian za co jej kupcy i bankierzy otrzymali rozliczne przywileje handlowe i finansowe w Imperium Hiszpańskim. Jednym z największych beneficjentów nowej orientacji politycznej stał się sam Andrea Doria i jego ród, który na długie lata zapewnił sobie dominującą pozycję w rodzinnej republice. thumb|left|Agnolo Bronzino, Andrea Doria jako Neptun Latem 1529 Andrea Doria osobiście przywitał w Barcelonie cesarza Karola V i eskortował go na czele silnej floty genueńskiej w jego podróży do Włoch. Sędziwy już wówczas admirał zapewnił młodego cesarza o pewnym sojuszu genueńsko-hiszpańskim, w zamian otrzymał liczne honory i dowody uznania ze strony cesarza, który nadał Dorii tytuł księcia Melfi. Wkrótce (w 1531) Andrea otrzymał również jedno z najbardziej prestiżowych odznaczeń Europy, Order Złotego Runa, które zazwyczaj otrzymywali głównie członkowie rodów panujących i arystokratycznych.