12 czerwca 1996 otrzymał nominację na pomocniczego biskupa Detroit ze stolicą tytularną Alton. Sakry udzielił mu kardynał Adam Maida. 12 czerwca 2001 mianowany został biskupem diecezji New Ulm w Minnesocie. Tuż po rozpoczęciu rządów skrytykował on bardzo progresywne poglądy swego poprzednika. W Konferencji Biskupów Amerykańskich zasiadał wówczas w komisjach ds. Formacji Kapłańskiej i ds. Służby Zdrowia i Kościoła. 24 kwietnia 2007 został koadiutorem z prawem następstwa arcybiskupa St. Paul i Minneapolis. Sukcesję przejął 2 maja 2008 roku. Obecnie zasiada w Komisji ds. Różnorodności Kulturowej w Kościele i Komitecie ds. Ekumenizmu i Dialogu Międzyreligijnego.
Abp Nienstedt w swym nauczaniu sprzeciwiał się stanowczo małżeństwom tej samej płci, badaniom nad komórkami macierzystymi, a podczas wyborów prezydenckich w 2008 podkreślał również potrzebę postawy katolików i polityków katolickich zgodnej z nauczaniem Kościoła.
Rezygnacja po oskarżeniach o zaniedbania w ochronie dzieci 15 czerwca 2015 papież Franciszek przyjął jego rezygnację z powodu oskarżeń o zaniedbania w ochronie dzieci przed nadużyciami seksualnymi ze strony duchownych archidiecezji. Wraz z arcybiskupem do dymisji podał się biskup pomocniczy Lee Piché.