Kariera astronauty i praca w NASA thumb|left|Coleman na stacji ISS (2011) W 1992 roku Coleman została zakwalifikowana do 14 grupy astronautów NASA (NASA 14). W 1995 roku była członkiem załogi STS-73. Przygotowywała się także do misji STS-83 w miejsce Donalda A. Thomasa, jednakże wyzdrowiał on na czas, więc nie wzięła udziału w misji.
W 1999 roku drugim lotem kosmicznym Coleman był lot STS-93. Była specjalistką misji zajmującej się umiejscowieniem Teleskopu kosmicznego Chandra i Inertial Upper Stage na orbicie. thumb|Catherine Coleman (z prawej) i Walentina Tierieszkowa w Centrum Wyszkolenia Kosmonautów im. J. Gagarina w grudniu 2010 Coleman została wyznaczona jako rezerwowy członek załogi Ekspedycji 19, 20 i 21 na Międzynarodową Stację Kosmiczną (ISS). Była członkiem załogi rezerwowej Ekspedycji 24 i 25 w ramach jej szkolenia do Ekspedycji 26.
Coleman wystartowała 15 grudnia 2010 roku o 19:09 UTC statkiem Sojuz TMA-20, aby dołączyć do misji Ekspedycji 26 na pokładzie Międzynarodowej Stacji Kosmicznej. Podczas wymiany załogi w marcu 2011 pozostała na pokładzie ISS i weszła w skład Ekspedycji 27.