Kancelaria została umiejscowiona w Petersburgu (w przeciwieństwie do Prikazu Preobrażeńskiego) i powierzona Uszakowowi, Piotrowi Tołstojowi, Iwanowi Buturlinowi i Gieorgijowi Skorniakowowi-PisariewowiSerczyk W., Piotr I Wielki, Wrocław 1977, s. 233.. Utrzymywała się on z licytacji skonfiskowanych dóbr oskarżonych osób. Pierwszą ważną kwestią jaką zajęła się kancelaria była sprawa oskarżenia o zdradę następcę tronu, carewicza Aleksego Piotrowicza. Andriej Uszakow według pogłosek miał brać udział w zamordowaniu carewicza Aleksego w twierdzy PietropawłowskiejSerczyk W., Piotr I Wielki, Wrocław 1977, s. 235.. Od 1725 roku Uszakow kierował sprawami karnymi.
Piotr I awansował go do rangi majora gwardii, a po jego śmierci cesarzowa Katarzyna I do rangi generał-lejtnanta. Gdy leżała na łożu śmierci brał udział w spisku pozbawienia tronu Piotra II. Po likwidacji Tajnej Kancelarii w 1726 roku aktywnie uczestniczył w poszukiwaniu śladów wyprawy wysłanej przez Piotra Wielkiego na brzeg Madagaskaru, wyspy Santa Maria. Miał bezpośredni wpływ na wysłanie rosyjskich ekspedycji Vitusa Beringa w 1728 roku, a później, Fiedorowa i Gwozdiewa do Ameryki w 1732 roku.