Od najmłodszych lat mały Don Rosa uwielbiał rysować, pierwsze rysunki stworzył, zanim jeszcze nauczył się pisać. Zawsze najbardziej skupiał się na fabule, rysunki były dla niego tylko sposobem opowiedzenia historii. W latach młodości bohaterami jego komiksów byli najczęściej Holey i Joe, przedstawiani jako mali ludzie. W latach 1969–1973 studiował inżynierię na Uniwersytecie Kentucky, studia zakończył z tytułem inżyniera konstrukcji podziemnych. Podczas studiów pracował dla szkolnej gazetki „The Kentucky Kernel”, gdzie tworzył paski komiksowe oraz karykatury. Po studiach pracował w rodzinnej firmie, tworzył również dla różnych „fanzinów” komiksy z wymyślonym przez siebie bohaterami, Pertwillaby Papersem (127 odcinków) i Kapitanem Kentucky (150 odcinków). W 1980 roku ożenił się z Ann Payne.