Atak Niemiec na ZSRR w dniu 22 czerwca 1941 spowodował konieczność częstego przebywania Iona Antonescu na froncie wschodnim, przez co Mihai był zmuszony pełnić obowiązki szefa rządu w jego imieniu. Odpowiadał też za kierunek rumuńskiej polityki zagranicznej z wyjątkiem stosunków z III Rzeszą, które leżały wyłącznie w gestii Iona.

Mimo nacisków starał się chronić uchodźców polskich i przejawiał do nich życzliwy stosunek, kiedy ci udali się na emigrację do jego ojczyznyFlorin Anghel, Tadeusz Dubicki, Mihai Antonescu w: Wojciech Roszkowski, Jan Kofman (red.), Słownik biograficzny Europy Środkowo-Wschodniej XX wieku, Instytut Studiów Politycznych PAN, Warszawa 2004, , s. 35. Polskie władze (w ramach tzw. Akcji Trójnóg) skontaktowały się zarówno z nim, jak i z dyktatorem Rumunii w celu wyprowadzenia jej z przymierza z Niemcami. W ten sposób zapoczątkowane zostały wysiłki Rumunii w tajnych negocjacjach z aliantami. Były one prowadzone w latach 1942–1943 w Kairze, Ankarze, Sztokholmie, Madrycie, Lizbonie, Genewie i Watykanie. Inną niejawną inicjatywą ze strony Mihai Antonescu było utrzymywanie relacji z Włohchami, Francją Vichy, Hiszpanią i Portugalią w celu potencjalnego założenia „Osi Łacińskiej” skierowanej przeciwko ZSRR i Węgrom.