Lata 50. XX w. Karierę muzyka zaczynał w latach pięćdziesiątych XX w. od gry w big-bandzie] mało znanego Jerry'ego Walda. Kiedy w maju 1951 Woody Herman potrzebował nagle saksofonisty do swojego zespołu, polecono mu Billa Perkinsa, który po pierwszym występie pozostał w big-bandzie prawie do końca 1953. Później był też członkiem orkiestry Stana Kentona. W 1954 powrócił do Woody Hermana. Zespół prowadzony wtedy przez niego był nazywany The Third Herd (a grali w nim wtedy również Richie Kamuca i Al Porcino).
Współpracował z wieloma muzykami, koncertując i uczestnicząc w nagraniach np. zespołów Shorty Rogers' Giants, Terry Gibbs' Dream Band, czy instrumentalistów takich jak John Lewis, Art Pepper i in. Samodzielnym debiutem nagraniowym był album The Bill Perkins Octet on Stage z 1956 (Pacific Jazz). W 1956 nagrany też został album Grand Encounter, w którym wystąpił jako współlider zespołu (razem z Budem Shankiem). Płyt, na których Perkins występuje w roli lidera, nie powstało zbyt wiele: w 1966 Quietly There z Victorem Feldmanem, w 1984 Journey to the East, gdzie wykorzystał swojego pomysłu syntezator saksofonu.