Prawdopodobnie w tym samym czasie został podniesiony do rangi kardynała prezbitera Ss. Cosma e DamianoNa konklawe w 1585 Simoncelli występował jako kardynał prezbiter Ss. Cosma e Damiano, choć na konklawe w 1572 był jeszcze tylko kardynałem diakonem. Jako kardynał prezbiter podpisał się na bulli Grzegorza XIII z 16 lutego 1576. Na podstawie jego miejsca w porządku starszeństwa można wnioskować, że promocja miała miejsce po 2 czerwca 1572. Zob. ; Bullarium sive collectio diversarum constitutionum multorum Pontif. a Gregorio septimo usque ad S. D. N. Sixtum Quintum Pontificem Opt. Max., Rzym 1586, s. 1231-1233.. 15 stycznia 1588 wymienił swój dotychczasowy kościół tytularny na Santa Prisca, a ten z kolei 30 marca 1598 wymienił na Santa Maria in Trastevere. Od 30 marca 1598 do 21 lutego 1600 sprawował funkcję protoprezbitera Kolegium Kardynalskiego. 21 lutego 1600 został promowany do rangi kardynała biskupa obejmując kolejno diecezje suburbikarne Albano (21 lutego 1600), Frascati (24 kwietnia 1600) i Porto e S. Rufina (16 czerwca 1603), ale nie cieszył się poważaniem ówczesnego papieża Klemensa VIII (1592–1605). Po utworzeniu w 1588 przez papieża Sykstusa V stałych kongregacji kardynalskich Girolamo Simoncelli został skierowany do pracy w Kongregacji ds. Biskupów oraz Kongregacji ds. Dróg, Mostów i Akweduktów..