Gdy wybuchła wojna z Południem sformował trzy regimenty ochotnicze i na ich czele ruszył w pole. Był jednym z tzw. politycznych generałów (to jest takich, którzy nie mając żadnego wojskowego przygotowania otrzymywali stopnie generalskie dzięki koneksjom politycznym). W czasie bitwy pod Gettysburgiem wbrew wyraźnym rozkazom przesunął III Korpus Armii Potomaku, którym dowodził, na pozycję, na której korpus ów musiał ulec zagładzie; akcja ta nadal wywołuje spory historyków. Jego kariera dowódcy polowego dobiegła kresu właśnie pod Gettysburgiem, gdzie stracił nogę.
Po wojnie, w dobie Rekonstrukcji, Sickles dowodził okręgami wojskowymi, następnie służył jako ambasador w Hiszpanii, a w końcu wrócił do Kongresu, gdzie działał skutecznie na rzecz opieki nad polem bitwy gettysburskiej. W roku 1897 otrzymał Medal Honoru. Zapytany, dlaczego pod Gettysburgiem nie ma jego pomnika, odpowiedział: „Nie potrzebuję. Całe to cholerne pole bitwy jest moim pomnikiem.”.