W 2018 roku zdobył mistrzostwo świata w klasie Moto2. W tym sezonie odniósł 8 zwycięstw, 12 miejsc na podium i 6 pole position. Tytuł uzyskał na torze Sepang podczas Grand Prix Malezji.
W 2019 roku Zadebiutował w MotoGP jako zawodnik Alma Pramac Racing. Jeździł na motocyklu marki Ducati. Swoje pierwsze podium w tej klasie zdobył podczas Grand Prix San Marino w 2020 roku. Od 2021 został zawodnikiem fabrycznego Ducati Lenovo Team. W tym samym roku odniósł 1 zwycięstwo podczas Grand Prix Aragonii. Sezon zakończył z 4 zwycięstwami i uzyskał tytuł wicemistrza świata. W sezonie 2022, pomimo dużej straty wynoszącej 91 punktów do prowadzącego Fabio Quartararo, odrobił różnicę i zdobył pierwszy tytuł mistrza świata MotoGP. Tym samym został pierwszym Włochem od czasu Valentino Rossiego w 2009 roku, który zwyciężył w najwyższej klasie. Został też pierwszym włoskim zawodnikiem od czasów Giacoma Agostiniego w 1972 roku, który uzyskał ten tytuł na motocyklu włoskiej marki. Było to także pierwsze zwycięstwo zawodnika Ducati od sukcesu Caseya Stonera w 2007 roku.