W grudniu 2013 objęła stanowisko ministra do spraw rodziny, osób starszych, kobiet i młodzieży w trzecim rządzie Angeli Merkel. Zakończyła urzędowanie w czerwcu 2017 w związku z planami powołania jej na premiera Meklemburgii-Pomorza Przedniego. Na funkcję tę została wybrana 4 lipca 2017.
W czerwcu 2019 została jednym z trzech tymczasowych przewodniczących SPD, gdy z kierowania partią zrezygnowała Andrea Nahles. Ustąpiła z tej funkcji we wrześniu, motywując to zdiagnozowaniem u niej raka piersi. W 2021 kierowani przez nią socjaldemokraci zwyciężyli w wyborach krajowych. Manuela Schwesig ponownie uzyskała wówczas mandat posłanki do landtagu. Zawarła następnie koalicję rządową z Die Linke, pozostając na stanowisku premiera landu.
W 2023 została przewodniczącą Bundesratu na okres jednorocznej kadencji. W 2026 utrzymała mandat deputowanej do landtagu na kolejną kadencję.
Uznawana za polityka o poglądach prorosyjskich. W 2021 wsparła powstanie powiązanej z Gazpromem fundacji Stiftung Klima- und Umweltschutz MV.