Po odzyskaniu przez Polskę nie niepodległości dyrektorami szpitala w okresie II Rzeczypospolitej byli Jan Porajewski (1918-1920), Stanisław Domański (od 1920), Kazimierz Niedzielski. Po zamachu z 14 maja 1933 w Brzozowie, w szpitalu był leczony mjr Władysław Owoc. W 1937 w szpitalu były zatrudnione 23 osoby, w tym 2 lekarzy, 9 pielęgniarek i 11 pracowników administracyjnychWojciech Sołtys, Zaludnienie, stosunki narodowościowe, wyznaniowe i zdrowotne, Pomiędzy wojnami światowymi 1918–1939, w: Sanok. Dzieje miasta. Praca zbiorowa pod redakcją Feliksa Kiryka, Kraków 1995, s. 554.. W okresie II RP funkcję kapelana w szpitalu pełnił ks. Franciszek Witeszczak. W latach 30 budynek Szpitala Powszechnego mieścił się pod adresem Stanisława Konarskiego 6.
Podczas II wojny światowej w okresie okupacji niemieckiej w budynku funkcjonował Kreiskrankenhaus (Szpital Powiatowy) pod przemianowanym niemieckojęzycznym adresem Konarskigasse, zaś dyrektorem szpitala był Parfianowycz. W tym czasie szpitalem kierowali Ukraińcy Włodzimierz Parafanowicz i Jan Lemiszko, Niemiec Witta oraz pochodzący z Węgier Leopold Csälany.