W okresie zaboru austriackiego w ramach autonomii galicyjskiej na przełomie XIX/XX wieku ulicę zamieszkiwała w zdecydowanej większości ludność żydowskaAlojzy Zielecki, Mieszkańcy. W epoce autonomii galicyjskiej, w: Sanok. Dzieje miasta. Praca zbiorowa pod redakcją Feliksa Kiryka, Kraków 1995, s. 422.. Przed 1906 staraniem Towarzystwa Upiększania Miasta Sanoka ulica została obsadzona 80 lipami. W kolejnych latach w obrębie ulicy powstawały punkty handlowe i sklepy (dotychczas skupione na placu św. Michała i sanockim rynku). Wraz z rozwojem ulic Tadeusza Kościuszki i Jagiellońskiej ich arterie stały się drogami krajowymi, tym samym sprawiając kłopoty związane ze wzmożonym ruchem ulicznym w centrum miasta. Szczególne utrudnienie stanowił podjazd przy starym cmentarzu żydowskim (tzw. Okopisko). W 1937 ulica została poszerzona.
Podczas II wojny światowej w okresie okupacji niemieckiej ulica istniała pod nazwami Jagiellońskastrasse oraz Adolf Hitler Strasse dla uczczenia Adolfa Hitlera). W lipcu 1947 uchwałą Miejskiej Rady Narodowej w Sanoku ulica Jagiellońska została przemianowana na ulicę Karola Świerczewskiego (tenże generał spędził ostatnią noc życia w Sanoku). Ulica pod jego patronatem utrzymywała się przez cały okres PRL.