Działał w założonej przez środowiska weteranów z Afganistanu Ukraińskiej Partii Sprawiedliwości. W 1998 po raz pierwszy został wybrany na posła w jednym z okręgów obwodu sumskiego. W latach 1999–2000 pełnił funkcję wiceprzewodniczącego Partii Pracy Ukrainy, z której przeszedł do partii Trudowa Ukrajina (był m.in. przewodniczącym jej komitetu politycznego w latach 2000–2004). W 2002 uzyskał reelekcję z listy bloku Za Jedyną Ukrainę. Zaangażował się także w działalność biznesową w branży energetycznej i mediowej, stając się m.in. właścicielem kanału telewizyjnego TRK Era. W 2008 wartość kontrolowanych przez niego aktywów szacowano na 162 miliony dolarów (119. miejsce na liście najbogatszych Ukraińców).
W 2004 Andrij Derkacz zaangażował się w kampanię prezydencką Wiktora Juszczenki, wspierał finansowo pomarańczową rewolucję. W 2005 dołączył do Socjalistycznej Partii Ukrainy. W 2006 uzyskał z jej listy mandat deputowanego V kadencji, który złożył jednak po kilku miesiącach, przechodząc w tym czasie do Partii Regionów. Stanął na czele monopolistycznych państwowych koncernów atomowych – najpierw Enerhoatomu, następnie po konsolidacji Ukratompromu. Otrzymał wówczas przydomek „króla atomu”. W 2007 powrócił do Rady Najwyższej (z ramienia PR), mandat poselski utrzymał także w 2012.