Jej wuj, Solomon Robert Guggenheim miał już kolekcję Dawnych Mistrzów, ale ona sama interesowała się bardziej sztuką współczesną. 24 stycznia 1938 założyła własną galerię, nazwaną Guggenheim Jeune, w której znalazło się 30 rysunków Jeana Cocteau. W październiku 1942 roku otworzyła na Manhattanie galerię sztuki, w której zaprezentowała swoje nabytki z dziedziny kubizmu, abstrakcjonizmu i surrealizmu. Na wystawie znalazły się prace największych artystów europejskich oraz z młodych, nieznanych Amerykanów, jak: Robert Motherwell, Mark Rothko, Janet Sobel, Clyfford Still i Jackson Pollock. Po wojnie odkryła Wenecję; w 1948 roku jej kolekcja została zaprezentowana na miejscowym Biennale; był to pierwszy europejski pokaz prac takich twórców jak: Pollock, Rothko i Arshile Gorky.
Zakup Palazzo Venier dei Leoni W 1949 roku kupiła Palazzo Venier dei Leoni przy Canal Grande. W jego ogrodach urządziła wystawę rzeźb. Swoje zbiory wystawiała w całej Europie, w tym we Florencji, Mediolanie, Amsterdamie, Brukseli i Zurychu. Począwszy od 1951 roku udostępniała swoje zbiory dla publiczności w sezonach letnich. W 1976 roku podarowała pałac i kolekcję Fundacji Salomona Guggenheima. Zmarła w dniu 23 grudnia 1979. Jej prochy pochowano w rogu ogrodu Palazzo, w pobliżu miejsca, gdzie pogrzebanych zostało jej 14 ulubionych psów rasy Lhasa apso.